关键词：葡甘聚糖、甲氨蝶呤、腺苷A2A受体、两亲性聚合物mPECN、mPECN-MTX纳米粒

Immunomodulatory supramolecular hydrogel for rheumatoid arthritis management via adenosine A2A receptor-mediated macrophage remodeling

Bioactive Materials，April 2026, Pages 139-156

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.11.031

一、研究背景

促炎型巨噬细胞在滑膜组织的大量浸润是类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）发病的核心病理诱因，持续性炎症进展会逐步侵蚀破坏关节组织结构，最终引发不可逆的关节功能损伤。甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）是当前RA临床治疗的一线药物，但其仍存在血浆半衰期短、全身生物利用度低、非靶器官毒副作用强等临床应用缺陷。本研究构建可经关节腔注射的聚合物-纳米药物超分子水凝胶（Polymer Nanodrug Supramolecular Hydrogel, PNSH）递送体系，旨在实现药物的长效缓释并调控关节局部免疫稳态。

二、材料构建

首先合成两亲性聚合物mPECN，通过化学偶联法负载甲氨蝶呤制备得到mPECN-MTX纳米粒；将所得纳米粒与部分氧化葡甘聚糖（GM-CHO）复合，依赖动态非共价相互作用自组装形成可注射超分子水凝胶PNSH。该水凝胶具备可调节的力学性能，适配关节腔局部给药的应用需求，可实现MTX的长效可控释放，有效降低药物脱靶毒性。

三、作用机制

PNSH在关节腔内持续释放MTX后，可激活腺苷A2A受体（A2AR）信号通路，诱导巨噬细胞内转录因子表达谱从IRF5/IRF8向IRF3/IRF4转换，驱动促炎M1型巨噬细胞重极化为抗炎M2型巨噬细胞。该过程可上调CD73、A2AR、IDO1、PDL1及抑炎因子IL-10的表达，下调促炎因子TNF-α、IL-6的表达，重塑关节局部嘌呤能信号网络，抑制过度炎症反应，恢复关节局部免疫稳态。

四、创新点与结论

本研究构建了可经关节腔注射的超分子水凝胶药物递送体系，依托腺苷A2A受体通路实现巨噬细胞功能重编程，从病理根源改善类风湿关节炎滑膜炎症微环境。该局部给药体系同时兼具长效释药与免疫调节功能，为类风湿关节炎等慢性炎症性关节疾病提供了新型生物材料治疗策略。

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