关键词：大黄酸-锰配位纳米药物、牛血清白蛋白（BSA）、大黄酸（Rhein）
Rhein–Mn coordination nanomedicine for peritoneal metastatic colorectal cancer: synergistic mitochondrial targeting, immunogenic cell death, and reverses immunosuppression
J. Nanobiotechnol. 19 May 2026，Volume 24, article number 656
https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-026-04556-2
一、研究背景
结直肠癌腹膜转移（peritoneal metastasis of colorectal cancer, pmCRC）患者临床预后极差，现有治疗手段难以实现腹膜微小残留病灶的彻底清除；且pmCRC患者腹膜腔已形成高度免疫抑制的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），可诱导肿瘤发生免疫逃逸，促进肿瘤持续腹膜播散。传统化疗药物缺乏肿瘤靶向选择性，全身毒副作用显著，难以有效重塑腹水及腹膜病灶局部的免疫微环境。
金属-有机配位自组装纳米药物兼具天然活性小分子的药理功能与金属离子的催化活性，同时白蛋白包覆策略可改善纳米颗粒稳定性，提升其体内生物利用度。大黄酸（Rhein）属于蒽醌类天然活性分子，已被证实具有明确的抗肿瘤活性；锰离子可调控细胞内氧化应激水平与免疫信号通路转导。
本研究拟构建白蛋白包覆的大黄酸-锰配位纳米体系，有望实现纳米药物在病灶的靶向富集，诱导肿瘤细胞死亡并同步激活机体抗肿瘤免疫应答，为pmCRC的临床治疗提供全新方案。
二、纳米药物构建策略
本研究采用白蛋白辅助可控自组装策略制备牛血清白蛋白包覆的大黄酸-锰纳米药物（BSA-coated Rhein-Mn nanoparticles, BRM），制备流程如下：
1.在pH 8.5反应条件下，大黄酸与锰离子通过配位键自组装形成Rhein-Mn配位内核；
2.加入牛血清白蛋白（Bovine Serum Albumin, BSA）进行孵育，使BSA包覆于配位复合物表面，最终得到球形BRM纳米药物。
该材料的优势在于：所得纳米颗粒形貌均一，具有pH响应降解特性；白蛋白外壳可显著提升体系的胶体稳定性与体内生物利用度，支持腹腔给药后实现高效递送。
三、作用机制
腹腔注射给药后，BRM可经受体介导的胞吞作用选择性富集于pmCRC小鼠模型的腹膜转移病灶。进入肿瘤细胞后，BRM实现溶酶体逃逸，在胞内释放大黄酸与Mn²⁺，其胞内作用机制可分为三个层面：
1.协同诱导氧化应激与肿瘤细胞凋亡
大黄酸与Mn²⁺产生协同效应，触发胞内活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）大量累积，诱导线粒体功能损伤，启动肿瘤细胞凋亡程序；同时诱导钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）等损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）释放，诱发免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）。
2.NF-κB通路介导免疫激活
ROS信号可激活NF-κB免疫刺激信号通路，重塑免疫抑制性TME，促进未成熟树突状细胞完成成熟分化；成熟树突状细胞通过抗原呈递作用，刺激初始T细胞分化为CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞。
3.腹膜腔微环境重编程
该体系可驱动TME由“冷肿瘤”向“热肿瘤”表型转化，上调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子表达，有效改善pmCRC腹水及腹膜转移灶局部的免疫抑制状态。
四、核心创新点
1.天然小分子-金属配位自组装纳米体系
利用大黄酸与锰离子配位构建纳米内核，制备条件温和，无需复杂有机合成，拓展了天然蒽醌类化合物在纳米肿瘤医学领域的应用场景。
2.BSA辅助组装适配pmCRC腹腔给药
白蛋白外壳赋予纳米颗粒优良的胶体稳定性与肿瘤靶向富集能力，适配pmCRC治疗的独特腹腔给药场景。
3.多重协同机制：细胞毒性+ICD+TME重编程
依托大黄酸与锰离子的协同作用放大胞内氧化应激，同步诱导肿瘤细胞凋亡与免疫原性细胞死亡，通过激活NF-κB通路逆转免疫抑制微环境，单一套纳米药物即可同时实现肿瘤直接杀伤与系统性抗肿瘤免疫激活。
4.面向临床难治性pmCRC的治疗新策略
针对pmCRC这一临床治疗难题，提供了可推广的配位纳米药物构建思路，该策略可拓展应用于其他类型肿瘤的腹腔转移治疗研究。
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