关键词：DSPE-MPEG5K，PEG化脂质囊泡，Et-DPA-Cu，“OFF-ON”型NIR-II 荧光探针，Et-DFA，Et-IDA

GSH Triggered Copper-Complexes as Nano-Prodrug for NIR-II Fluorescence Monitoring Cuproptosis in Tumor Therapy

Adv. Funct. Mater.03 July 2026，e76827

https://doi.org/10.1002/adfm.76827

一、研究背景与现有治疗瓶颈

铜死亡是区别于凋亡、焦亡的新型铜离子依赖型肿瘤细胞死亡通路，为肿瘤精准治疗提供了全新思路。现有铜离子载体类药物存在明显短板：

1.缺乏实时动态监测手段：传统铜转运载体仅能提升胞内铜蓄积、诱导铜死亡，无法可视化追踪胞内铜释放与铜死亡发生的全过程，难以评估治疗响应；

2.肿瘤选择性差：游离铜配合物无靶向富集能力，铜离子在正常组织蓄积会引发全身毒副作用；

3.无环境响应释药特性：铜离子呈非特异性释放，治疗窗口窄，杀伤特异性不足。

针对上述痛点，本研究设计了系列NIR-II荧光铜配位配体Et-X，筛选出最优Et-DPA配体构建铜配合物Et-DPA-Cu，经DSPE-mPEG₅K脂质包覆得到GSH响应型诊疗纳米前药EDCP，可同步实现高对比度NIR-II荧光成像、肿瘤微环境特异性释铜、铜死亡协同抑瘤。

二、EDCP纳米前药分步合成制备

1.NIR-II荧光母核与配体修饰（Et-X系列）

以近红外二区荧光染料Et-1080为母核，分别接枝DPA、DFA、IDA三类含氮螯合配体，得到Et-DPA、Et-DFA、Et-IDA三种荧光螯合配体；对比三类配体的配位结合能力与荧光开关性能，筛选出配位亲和力最优的Et-DPA作为核心配体。

2.铜配位复合物Et-DPA-Cu构建

Et-DPA配体与铜离子发生配位结合，生成Et-DPA-Cu金属配合物；配位态下发生PeT光诱导电子转移效应，发生荧光淬灭（荧光OFF）。

3.脂质包覆纳米前药EDCP制备

采用两亲性脂质DSPE-mPEG₅K对Et-DPA-Cu进行薄膜水化包覆，通过自组装形成稳定的脂质纳米前药EDCP，提升了水溶性、生物相容性与肿瘤EPR富集效应。

三、GSH响应成像与铜死亡协同抗肿瘤双重机制

1.GSH触发 “OFF-ON” 型NIR-II荧光成像机制（PeT开关）

肿瘤胞内高浓度谷胱甘肽GSH具有强还原性，可破坏Et-DPA-Cu的配位键，释放一价铜Cu⁺与游离Et-DPA配体；配位解离后PeT效应消失，荧光恢复（荧光ON），可实现高对比度、实时动态追踪胞内铜释放行为，可视化监测铜死亡进程。

2.GSH响应释铜触发多重抗肿瘤通路

A.GSH耗竭：GSH与Cu⁺发生氧化还原反应，大量消耗胞内还原性谷胱甘肽，打破肿瘤氧化还原稳态；

B.类芬顿产ROS（CDT）：释放的Cu⁺与胞内H₂O₂发生类芬顿反应，生成高毒性羟基自由基・OH，氧化损伤细胞器与DNA；

C.铜死亡通路激活：过量Cu⁺上调FDX1、诱导DLAT蛋白聚集，阻滞三羧酸循环（TCA），特异性触发铜依赖型细胞死亡（铜死亡），多重通路协同高效杀伤肿瘤细胞。

3.EPR被动靶向富集

脂质纳米前药EDCP依靠肿瘤组织高通透性和滞留效应（EPR），特异性蓄积于实体瘤病灶，降低正常组织的铜蓄积，提升治疗安全窗口。

四、研究核心创新点

A.PeT调控GSH响应荧光开关探针：首次构建NIR-II荧光铜配位复合物，以配位解离作为响应开关，实现铜释放与铜死亡全过程实时可视化监测；

2.配体筛选优化配位性能：对比三类螯合配体，筛选得到的Et-DPA兼具最优铜结合能力与荧光响应灵敏度；

3.脂质纳米前药一体化诊疗平台：DSPE-mPEG₅K包覆提升生物相容性与肿瘤靶向富集，整合诊断成像、GSH响应释药、铜死亡化学动力三重功能；

4.铜死亡可视化新策略：突破传统铜载体无法动态监测治疗过程的局限，为精准评估铜死亡抗肿瘤疗效提供成像工具。

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