关键词：2-氨基-2'-氟-2'-脱氧腺苷（2FA），氰尿酸（CA），N-HOF-1，核苷基氢键有机框架（N-HOF）

Hydrophilic-Stable Nucleoside-Based Hydrogen-Bonded Organic Frameworks (N-HOF) for Therapeutic Bacterial Hybrid Systems

Advanced Materials，First published: 30 June 2026，e73854

https://doi.org/10.1002/adma.73854

一、研究背景

氢键有机框架（HOFs）具有无金属、生物相容性好、可循环再生的特点，在生物医学领域极具应用潜力，但现有体系存在两大核心缺陷：

1. 合成与使用依赖有机溶剂：绝大多数 HOF 仅能在有机相中制备，难以适配含水生理环境，限制了其生物转化应用；

2. 水环境下结构失稳：水分子会竞争破坏框架内部氢键，拆散构筑单元，导致材料无法在水溶液/生理体液中维持多孔骨架结构；

DNA依靠Watson-Crick、Hoogsteen多重氢键形成的碱基配对结构可在水环境中稳定存在，本工作借鉴核酸碱基配对的多重氢键作用，以核苷衍生物与氰尿酸为原料，通过纯水相一锅法合成亲水稳定的N-HOF-1，解决了传统HOF在水相中坍塌的难题，并成功构建细菌-框架杂化生物治疗平台。

二、N-HOF-1 水相合成与晶体结构解析

1.构筑单元与水相自组装工艺

选用 2 - 氨基 - 2'- 氟 - 2'- 脱氧腺苷（2FA，核苷衍生物）、氰尿酸（CA）两种单体，在纯水体系中混合加热溶解，自然冷却后即可结晶得到N-HOF-1，量产收率高达94%，工艺简单绿色，可规模化制备。

2.DNA 碱基配对启发多重氢键骨架

借鉴核酸双氢键/三氢键配对模式，2FA（核苷Z单元）与CA之间同时形成Watson-Crick、Hoogsteen两套三氢键配对，搭配分子间π-π堆叠作用，构筑出高稳定的二维延伸多孔框架。

3.水相稳定机制

单晶X射线衍射（SCXRD）、微晶电子衍射（MicroED）结果证实：N-HOF-1孔道内限域形成M型水簇，模拟了DNA的天然水合环境；孔道束缚水分子，避免水体破坏框架内部氢键，实现了生理条件下的长期结构稳定。

三、N-HOF-1与细菌杂化体系生物作用机制

1.细菌特异性吸附组装

N-HOF-1具备永久多孔结构与表面正电荷，可通过静电、范德华相互作用特异性吸附工程大肠杆菌，自发形成细菌-纳米晶体生物杂化复合物。

2.牙周修复功能调控

核苷构筑单元自带天然生物活性，杂化体系可上调工程菌CsgA、AMG的分泌，促进细菌在牙周组织定植，改善牙周微环境，加速牙周缺损组织再生。

3.淋巴瘤靶向免疫治疗

杂化体系可特异性吸附淋巴瘤细胞，使框架载体将工程菌富集于肿瘤病灶；载体同时吸附免疫小分子MG1655，上调促炎因子TNF-α、IFN-γ，激活CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制淋巴瘤增殖。

四、研究核心创新点

1.DNA碱基配对启发水稳定HOF新策略：首次利用核苷多重三氢键配对构建可纯水相合成、在生理环境中稳定存在的N-HOF，突破了传统HOF遇水解体的瓶颈；

2.全水相绿色规模化制备：仅以水为溶剂，不添加有机溶剂，经加热冷却一步完成结晶，量产收率达94%，具备工业化转化潜力；

3.限域水簇水合稳定机制：孔道内M型水簇模拟DNA水合环境，从分子层面揭示了亲水稳定机理，为耐水HOF设计提供了通用思路；

4.核苷基HOF-细菌杂化双功能生物平台：单一多孔材料可同时实现牙周组织再生、淋巴瘤免疫治疗两类生物医学应用，拓展了HOF的生物应用边界。

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