关键词：木犀草素(Lut)，薄荷醇(Menthol)，MLC NPs，LC NPs，木犀草素-铜配位纳米粒
Menthol-functionalized polyphenol copper nanoparticles for spatiotemporally modulable blood-brain barrier permeability and multimodal therapeutics-triggered immune response against glioblastoma
Chem. Eng. J.，Date: 15 September 2026，Article: 178890
DOI：10.1016/j.cej.2026.178890
一、研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）的临床治疗存在两大难以突破的核心瓶颈：
1.血脑屏障（BBB）的天然递送屏障作用：紧密连接蛋白Claudin-5、ZO-1与P-gp外排转运蛋白共同构筑致密屏障，绝大多数药物无法有效穿透并到达脑肿瘤病灶，药物在脑内的富集量极低；
2.肿瘤侵袭性与单一疗法的局限性：GBM呈弥漫浸润性生长，单一化疗、光热治疗或免疫治疗都难以清除浸润性微小病灶，治疗后易复发耐药；
3.现有脑靶向纳米载体多依赖外源靶向配体，存在制备复杂、生物相容性差的问题，同时缺乏一体化多模态治疗与实时可视化成像功能。
本研究借鉴中医“芳香开窍、配伍协同”理论，选用天然多酚木犀草素、薄荷醇与Cu²⁺金属离子通过一步配位自组装，构建多功能一体化MLC纳米颗粒，同步解决BBB穿透、多模态协同抑瘤、活体实时成像三大难题。
二、MLC纳米颗粒分步自组装制备工艺
1. 木犀草素-铜内核LC NPs的配位合成
天然黄酮木犀草素（Lut）富含邻酚羟基，可与Cu²⁺金属离子通过金属-多酚配位键涡旋自组装，形成LC纳米内核；金属配位骨架赋予材料光热转换、类芬顿产ROS的化学动力性能，同时Cu²⁺可诱导肿瘤细胞发生铜死亡。
2. 薄荷醇表面修饰得到MLC NPs
引入中药芳香活性分子薄荷醇（Menthol），通过疏水相互作用自组装包覆LC内核，得到薄荷醇功能化MLC NPs；薄荷醇作为芳香开窍组分，可下调紧密连接蛋白表达、抑制P-gp外排作用，实现时空可控可逆开放血脑屏障，提升纳米颗粒的脑内渗透效率。
材料体系优势
全部组分均为天然中药活性分子与金属离子，无外源高分子载体，生物安全性高；单一组分同时承载靶向穿透、光热治疗、化学动力治疗、铜死亡、光声成像多重功能，简化了制剂制备流程。
三、MLC NPs时空可控BBB穿透与多模态协同抗肿瘤机制
1. 薄荷醇介导时空可逆血脑屏障穿透
MLC NPs表面的薄荷醇作用于脑微血管内皮细胞：下调紧密连接蛋白Claudin-5、ZO-1的表达，短暂可逆地打开细胞间隙；同时抑制P-gp外排转运蛋白，减少纳米颗粒被泵出血脑屏障，实现了时空可控的BBB高通透性，大幅提升纳米颗粒在脑胶质瘤组织的富集量。
2. 三重细胞杀伤通路协同抑制胶质瘤
A.光热治疗（PTT）：经808 nm近红外激光照射后，金属多酚骨架发生高效光热转换，可通过42℃的温和局部温度光热消融肿瘤细胞；
B.化学动力治疗（CDT）：肿瘤的高GSH微环境会破坏配位键释放Cu²⁺，Cu²⁺与内源性H₂O₂发生类芬顿反应，生成大量·OH活性氧，氧化损伤肿瘤DNA与细胞器；
C.铜死亡（Cuproptosis）：胞内过量的游离Cu²⁺调控FDX1、DLAT通路，触发铜依赖的新型细胞死亡模式，与PTT、CDT形成三重杀伤效应叠加。
3. 多疗法协同诱导免疫原性细胞死亡（ICD）
三重杀伤通路协同刺激肿瘤细胞释放ATP、HMGB1等损伤相关分子模式（DAMPs），高效诱导ICD；激活机体系统性抗肿瘤免疫，清除GBM浸润残留的肿瘤细胞，抑制术后复发。
4. 光声（PA）实时活体可视化成像
MLC的金属多酚骨架具备强光声信号，静脉给药后可实现活体实时追踪纳米颗粒在体内的时空分布，精准可视化BBB穿透与肿瘤富集过程，实现“成像引导精准治疗”一体化。
四、核心创新
1.中医芳香开窍导向的BBB穿透策略：首次将中药薄荷醇的芳香开窍机制引入纳米脑递送体系，实现时空可控可逆开放血脑屏障，区别于永久破坏屏障的递送方案；
2.天然多酚-铜金属多酚一体化多功能平台：单一组分同时实现BBB穿透、PTT/CDT/铜死亡三重杀伤、光声成像、免疫激活五大功能，无额外高分子载体，生物相容性优异；
3.三重细胞死亡通路协同免疫激活：光热、化学动力、铜死亡协同诱导强效ICD，解决胶质母细胞瘤浸润转移、单一治疗耐药的难题；
4.诊疗一体化：通过光声成像实时可视化纳米药物脑内分布，实现成像引导的精准胶质瘤靶向治疗。
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