关键词：原花青素-Fe³⁺配位纳米粒，原花青素(PC)，三价铁离子(Fe³⁺)，吉非替尼，亲水改性pHA-OH

Carrier-free procyanidin-ferric nanonetworks loading gefitinib to inhibit TMEM16A-EGFR mutual activation loop for photothermally enhanced breast cancer targeted therapy

Materials Today Bio，Volume 35, December 2025, 102426

https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102426

一、研究背景

钙激活氯离子通道TMEM16A在乳腺癌中高表达，与EGFR通路形成双向互激活环路：TMEM16A介导氯离子外流，持续激活STAT3，进一步上调EGFR表达；EGFR信号反过来促进TMEM16A的通道活性，二者共同驱动乳腺癌增殖、侵袭，因此单一靶向药物治疗极易产生耐药。现有靶向递送体系存在明显缺陷：

1.传统高分子载体生物相容性差，代谢残留易引发毒副作用；

2.两种抑制剂分开给药无法同步阻断互激活环路，协同效果微弱；

3.缺乏光热辅助消融手段，难以清除实体瘤深部的肿瘤组织。

因此亟需构建无载体、可共递送双靶点抑制剂、兼具光热功能的一体化纳米制剂，实现TMEM16A-EGFR恶性激活环路的同步切断。

二、PFGH无载体纳米网络分步制备工艺

1.配位前驱体PFG纳米颗粒合成

天然多酚原花青素（PC，自带多邻酚羟基，为天然TMEM16A抑制剂）、EGFR靶向抑制剂吉非替尼（Gef）在Fe³⁺金属离子介导下发生配位自组装，酚羟基与Fe³⁺形成金属-多酚配位键，一步组装得到内核PFG纳米粒，同步包裹两种活性药物，无需额外载体材料。

2.亲水改性得到PFGH纳米网络

将亲水聚合物pHA-OH修饰于PFG表面，得到稳定分散的PFGH球形纳米网络；表面大量羟基赋予纳米体系pH响应释药特性，同时富集CD44靶向识别位点，实现肿瘤的主动靶向富集。

3.材料结构优势

全程无需高分子载体、不使用有毒有机溶剂，金属多酚配位骨架本身具备优异的近红外光热转换能力，集药物载体、光热试剂、双靶点抑制剂三重功能于一体。

三、PFGH协同抗肿瘤双重作用机制

1.CD44介导肿瘤靶向富集与pH响应可控释药

PFGH表面亲水基团特异性识别乳腺癌细胞膜高表达的CD44受体，可高效富集至肿瘤组织；肿瘤微酸性环境破坏Fe³⁺-酚羟基配位键，快速释放原花青素与吉非替尼两种活性分子。

2.同步阻断TMEM16A-EGFR互激活环路

A.释放原花青素：特异性抑制TMEM16A钙激活氯通道，阻断Cl⁻外流，下调STAT3通路活性；

B.释放吉非替尼：竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶，阻断下游增殖信号； 二者联合打破TMEM16A与EGFR相互促进的恶性激活闭环，从双通路抑制肿瘤增殖。

3.近红外光热（PTT）放大协同抗肿瘤效应

近红外激光照射下，PFGH金属多酚骨架高效产热，通过局部光热消融杀伤肿瘤细胞；光热应激进一步下调TMEM16A、EGFR蛋白表达，协同增强双靶点抑制效果，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖，单药或简单混合药均无法达到同等抑瘤效果。

4.转录组学验证通路调控

RNA测序结果证实，PFGH处理后肿瘤细胞凋亡通路显著激活，细胞增殖、肿瘤恶性转化相关通路全面抑制，从转录水平验证了双重通路阻断的分子调控作用。

四、核心创新

1.无载体金属多酚自组装体系：首次利用原花青素与Fe³⁺配位构建无载体纳米网络，省去高分子载体，生物安全性更高，同时简化制备工艺；

2.双靶点同步共递送策略：单一纳米颗粒同时负载TMEM16A抑制剂、EGFR抑制剂，同步切断二者互激活环路，解决单药耐药问题；

3.天然多酚多功能一体化：原花青素既是通道抑制剂，又是光热配位骨架构建单元，一物多用，降低制剂复杂度；

4.光热-靶向双通路协同增效：光热消融联合信号通路阻断，实现局部消融+全身通路抑制的双重抗肿瘤效果，有效抑制原发瘤与潜在转移灶。

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