关键词：熊果酸，18β- 甘草次酸，无载体纳米药物，自组装纳米粒（UA-18βGA NPs）

A Computational Strategy for Identifying Self-Assembling Food-Derived Molecules for Antiparasitic Nanotherapy

First published: 29 May 2026

https://doi.org/10.1002/advs.202524297

一、研究背景与问题提出  

无载体纳米药物凭借高载药量、低载体相关毒性等优势，已成为纳米医学领域的研究热点。然而，这类药物的分子设计目前仍面临两大瓶颈：一是缺乏高效的自组装分子筛选方法；二是分子自组装的构效关系与作用机制尚不明确。食源性天然分子因生物相容性好、安全性高，是开发无载体纳米药物的理想原料，但如何从海量化合物中快速筛选出能自组装成稳定纳米粒的活性分子组合，仍是亟待解决的关键问题。  

二、核心研究策略与筛选流程  

本研究开发了一套整合2D/3D分子筛选与SHAP辅助分析的计算策略，实现了食源性自组装分子对的高效识别，核心流程如下：  

1. 数据库构建与初筛：构建食药同源化合物数据库，通过二维相似性搜索与三维药效团匹配，快速缩小候选范围；  

2. 多维度计算分析：结合密度泛函理论（DFT）计算、分子对接及分子动力学模拟，评估分子间相互作用与自组装潜力；  

3. SHAP模型辅助解释：通过机器学习模型的SHAP分析，量化分子特征对自组装行为的贡献，最终筛选出熊果酸（UA）与18β-甘草次酸（18βGA）组合。  

三、纳米粒制备与表征  

基于筛选结果，采用溶剂置换法制备UA-18βGA自组装纳米粒（UA-18βGA NPs），并开展系统表征：  

1. 制备工艺：将UA与18βGA溶解于甲醇，滴加至超纯水中搅拌加热，经透析纯化得到稳定纳米粒；  

2. 形貌与分散性：透射电镜（TEM）显示纳米粒呈规则球形，粒径均一且无明显团聚；  

3. 光学特性：紫外光激发下，纳米粒溶液呈现特征荧光，证明分子间存在π-π堆积等相互作用，为自组装提供了结构基础。

四、作用机制与治疗效果  

1. 抗寄生虫与抗炎协同机制  

纳米粒通过双重通路发挥治疗作用，同时实现对宿主的保护：  

A. 寄生虫清除通路：抑制寄生虫内Erk1/Akt信号通路，诱导线粒体膜电位（ΔΨm）去极化，激活Caspase级联反应，触发寄生虫凋亡；  

B. 宿主保护通路：激活Nrf2/HO-1抗氧化通路以清除活性氧（ROS）；同时抑制NF-κB/NLRP3炎症小体活化，促进巨噬细胞向抗炎M2型极化，减少促炎因子释放。  

2. 体内治疗效果验证  

A. 斑马鱼模型：在感染多子小瓜虫的斑马鱼中，UA-18βGA NPs可显著降低氧化应激与炎症反应，调节巨噬细胞表型，提升存活率；  

B. 实验性脑疟小鼠模型：与游离单体药物相比，纳米粒能更有效改善治疗结局，减少血脑屏障渗漏，减轻脑部炎症损伤，实现神经保护。

五、研究结论与创新点  

本研究开发的计算筛选策略成功实现了食源性自组装分子对的高效识别，构建的UA-18βGA NPs具有以下核心优势：  

1. 高生物相容性：相比游离单体，纳米粒细胞毒性显著降低；  

2. 协同抗寄生虫活性：对多子小瓜虫等寄生虫具有强效抑制作用；  

3. 优异的体内治疗效果：在斑马鱼和脑疟小鼠模型中均展现出优于单体的治疗效果与宿主保护能力。

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