关键词：透明质酸、线粒体靶向、pH响应的纳米平台HACCR、铜-二甲双胍碳点（CuMCDs）、肉桂醛；透明质酸-肉桂醛衍生物（HA-CA）、π-π 自组装纳米颗粒
Mitochondria-targeted cuproptosis-driven nanoplatform for synergistic photothermal/chemodynamic therapy and systemic antitumor immunotherapy
Mater. Today Bio，June 2026, 103303
https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.103303
一、研究背景
铜死亡（Cuproptosis）是近年被发现的、依赖铜离子、由线粒体脂酰化蛋白聚集介导的新型程序性细胞死亡通路，为肿瘤治疗领域开辟了全新方向。当前铜死亡治疗体系仍存在三大关键瓶颈：游离铜离子经全身递送易诱发脱靶毒性；难以实现线粒体精准靶向递送，无法高效启动铜死亡通路；实体瘤的高度免疫抑制微环境限制了单一治疗方案的抑瘤效果，难以抑制远端肿瘤转移。
碳点具有优异的生物相容性、可调控的光学性能与表面修饰潜力；透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）可特异性识别肿瘤细胞表面高表达的CD44受体；免疫佐剂R837能够激活TLR7通路启动天然免疫应答。因此，构建兼具肿瘤靶向、线粒体靶向、多重治疗功能与免疫调控能力的智能响应型纳米载体，实现铜死亡、光热治疗（Photothermal Therapy, PTT）与化学动力学治疗（Chemodynamic Therapy, CDT）的多重协同效应，并重塑肿瘤免疫抑制微环境，具有重要的研究价值。
二、纳米平台构建与结构设计
本研究构建了透明质酸-肉桂醛包覆的pH响应型纳米平台HACCR，制备流程分为两步：
1、CuMCDs@R837内核组装
以二甲双胍、萘酐、乙酸铜为原料，通过一步水热法合成铜-二甲双胍碳点（CuMCDs）；CuMCDs与免疫佐剂R837通过π-π堆叠作用发生自组装，得到CuMCDs@R837内核，其中CuMCDs的包封效率为43.6%，R837的包封效率为35.2%。CuMCDs本身固有线粒体靶向能力，可将铜组分精准递送至铜死亡作用位点。
2、HA-CA外壳包覆
以透明质酸接枝肉桂醛（HA-CA）作为外壳，通过自组装包覆上述内核，得到最终的HACCR纳米胶束。
3、功能优势：
A.HA介导CD44靶向识别肿瘤细胞；
B.肉桂醛赋予纳米体系肿瘤微酸性环境响应性释放特性，降低正常组织的脱靶毒性。
三、胞内多重协同治疗机制
HACCR经CD44介导内化进入肿瘤细胞后，在酸性胞内环境中发生载体解离，释放CuMCDs与R837，具体作用机制如下：
1、线粒体靶向启动铜死亡通路
CuMCDs定向富集于线粒体，释放铜离子后干扰线粒体脂酰化蛋白稳态，触发典型铜死亡；同时消耗胞内谷胱甘肽（Glutathione, GSH），催化H₂O₂生成羟基自由基（・OH），实现化学动力学治疗（CDT）。
2、808 nm近红外光介导光热治疗（PTT）
CuMCDs具有优异的光热转换能力，在近红外光照下可产生局部高温，直接杀伤肿瘤细胞；同时可进一步放大氧化应激水平，协同增强铜死亡效应，诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），释放钙网蛋白（Calreticulin, CRT）、高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）、三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）等损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）。
3、免疫佐剂介导免疫激活
释放的R837激活TLR7通路，可协同DAMPs促进树突状细胞成熟；诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophage, TAM）极化为抗肿瘤M1型，上调促炎因子TNF-α、IL-6表达，下调抑制因子IL-10表达，有效逆转免疫抑制性肿瘤微环境。
四、核心创新点
1、一体化多功能铜死亡纳米递送系统
构建了兼具CD44肿瘤靶向、pH响应释药、固有线粒体靶向能力的智能纳米平台，同时负载铜基碳点与TLR7佐剂，解决了铜离子脱靶毒性、靶向递送困难两大核心问题。
2、四重协同抗肿瘤策略
整合铜死亡+光热治疗+化学动力学治疗+免疫治疗的多重作用，通过多条细胞死亡通路协同诱导ICD，从根源打破肿瘤免疫抑制微环境。
3、碳点基铜死亡治疗新范式
通过一步水热法合成铜掺杂碳点，同时实现线粒体靶向、光热效应与类芬顿活性；无需复杂修饰，为铜死亡纳米药物提供了简便可放大的制备路线。
4、联合免疫检查点阻断实现远端转移抑制
单一纳米制剂可诱导原位抗肿瘤免疫，与ICB联用可产生长效全身性免疫应答，同时抑制原发瘤与远端转移灶，为该方案的临床转化提供了新思路。
免责声明：
1）本文介绍的研究仅代表原作者观点，不代表本平台立场，敬请读者批判性阅读。
2）此文仅供学术交流使用。若存在侵权问题或文献解读疏漏，我们深表歉意，请及时通过公众号留言或联系邮箱告知，我们将在第一时间进行修改或撤稿，感谢您的谅解。
3）除特别说明外，本文版权归芮进特所有，翻版必究。
