关键词：环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）、cGAS–STING通路、环二核苷酸、精氨酸、邻苯二胺、硝酸锰、锰掺杂碳点

Dual-targeted manganese-doped carbon dots activate the cGAS–STING pathway and immunogenic cell death for potent glioblastoma immunotherapy

Mater. Today Bio，June 2026, 103073

一、研究背景

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是恶性程度最高的颅内原发恶性肿瘤，当前免疫治疗面临两大核心瓶颈：其一为血脑屏障阻碍药物向脑部肿瘤组织递送，绝大多数纳米制剂难以有效富集于胶质瘤组织；其二为肿瘤微环境呈高度免疫抑制状态，GBM属于典型的“冷肿瘤”，存在树突状细胞成熟受阻、细胞毒性T细胞浸润不足等病理特征，最终导致免疫检查点疗法疗效受限。

因此，当前领域亟需开发兼具血脑屏障穿透能力、肿瘤细胞靶向性，同时可重塑免疫抑制微环境的多功能纳米免疫制剂。碳点具有超小尺寸、生物相容性优异、表面易修饰等特性优势，而锰离子具备类芬顿催化活性且可调控天然免疫通路，将二者结合构建靶向型锰掺杂碳点，有望实现药物递送、氧化应激调控与免疫激活的一体化，为胶质母细胞瘤的免疫治疗提供全新策略。

二、材料合成与靶向设计

本研究以精氨酸（Arg）与邻苯二胺（OPD）为前驱体，采用一步水热法（200 ℃，10 h）制备锰掺杂碳点（Mn-CDs）。所得纳米颗粒表面富含氨基、羧基官能团，同时具备双重靶向特性：

1、血脑屏障穿透靶向（LAT1通路）：依托LAT1转运蛋白介导的跨膜转运过程，协助Mn-CDs穿越血脑屏障，实现其在胶质瘤病灶的选择性富集；

2、线粒体靶向：纳米颗粒自身带正电荷，可依靠线粒体跨膜电位的驱动作用，靶向富集于肿瘤细胞线粒体。

双重靶向设计可实现纳米药物对作用位点的精准定位，降低全身脱靶毒性，提升肿瘤局部治疗效率。

三、胞内作用机制

Mn-CDs富集于肿瘤线粒体后，材料中的混合价态锰中心可催化类芬顿反应，促进H₂O₂分解生成羟基自由基，放大线粒体氧化应激水平，诱导线粒体去极化与细胞器结构破坏。线粒体损伤后可释放线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA），进而触发两条协同免疫通路：

1、cGAS–STING天然免疫通路激活：

游离mtDNA可激活胞质中的cGAS酶，催化生成第二信使cGAMP，依次激活STING-TBK1-IRF3信号轴，上调I型干扰素（IFN-β）与促炎趋化因子（IL-6、CXCL-10）的分泌，启动天然免疫应答。

2、诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）：

线粒体应激可介导肿瘤细胞发生ICD，出现钙网蛋白（Calreticulin, CRT）膜外翻、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放、胞外ATP分泌等损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）特征。

DAMPs可刺激未成熟树突状细胞（Dendritic Cell, DC）完成成熟过程，成熟DC进一步启动抗原呈递过程，招募CD4⁺/CD8⁺细胞毒性T细胞浸润至颅内肿瘤组织。两条通路的协同作用可将免疫抑制型“冷肿瘤”重编程为免疫应答型“热肿瘤”。

四、核心创新点

1、构建一体化双靶向纳米平台Mn-CDs，同时实现LAT1介导的血脑屏障穿透与线粒体靶向，解决了中枢神经系统肿瘤的药物递送难题，可有效提升病灶局部药物浓度；

2、提出通路协同的免疫激活策略，通过线粒体氧化应激同时触发cGAS–STING天然免疫激活与ICD免疫启动，两条通路协同放大抗肿瘤免疫应答，实现“冷肿瘤”重编程；

3、建立一步法简易制备锰掺杂碳点的工艺，所用原料易得、合成路线简洁，碳点载体本身兼具良好生物相容性，锰掺杂可为纳米材料赋予固有免疫佐剂功能，无需额外负载免疫刺激分子即可构建自佐剂纳米治疗体系；

4、开发面向胶质母细胞瘤的可转化纳米免疫制剂，聚焦临床难治性颅内肿瘤，为中枢神经系统肿瘤的免疫治疗提供了全新的碳基纳米材料方案。

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