关键词：精氨酸-赖氨酸-甲硫氨酸多肽，多巴胺PDA，亚铁离子Fe²⁺，PFH

Engineered polypeptide cascade-release platform restores macrophage plasticity for accelerated diabetic wound healing

Bioactive Materials，Volume 58, April 2026, Pages 370-387

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.12.001

一、研究背景

糖尿病创面因免疫细胞稳态失衡引发持续性炎症，是临床难愈创面治疗的关键瓶颈，现有修复材料存在多重缺陷：

1.创面高ROS微环境持续诱导巨噬细胞向促炎M1型极化，炎症无法消退，抑制组织再生；

2.缺乏时序可控的多级释放体系，难以同步实现炎症细胞清除、免疫重编程、血管生成的协同调控；

3.单一功能材料仅能抗炎或促血管生成，无法分步干预创面“炎症-增殖-重塑”全周期；

4.外源药物为无响应型释放，易引发全身毒副作用，且局部作用时效短。

本研究构建了以第三代精氨酸-赖氨酸-甲硫氨酸树枝状多肽为内核、经多巴胺PDA包覆并络合亚铁离子的核壳纳米平台G3D-Pmet₂₅@PDA，实现了近红外光触发Fe²⁺快速释放、创面ROS响应精氨酸分步释放的级序释药模式；先通过Fe²⁺光诱导铁死亡清除异常促炎免疫细胞，再持续释放精氨酸重编程巨噬细胞向M2型极化，同时原位低剂量释放NO促进血管新生，协同重塑创面免疫微环境，加速糖尿病难愈创面愈合。

二、G3D-Pmet₂₅@PDA核壳纳米颗粒分步制备工艺

1.第三代树枝状多肽G3D-Pmet₂₅合成

以精氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸为单元构建三代树枝状两亲多肽，分子疏水内核可负载功能组分，亲水氨基提供后续修饰位点，具备ROS响应的亲水结构转变特性。

2.PFH负载胶束纳米颗粒制备

多肽分子通过亲水相互作用自组装形成胶束，负载PFH得到树枝状多肽纳米颗粒。

3.多巴胺PDA外壳包覆与亚铁离子络合

多巴胺在多肽纳米颗粒表面原位聚合形成PDA外壳；酚羟基与Fe²⁺配位络合，构建外层光响应铁离子储存层，得到核壳结构G3D-Pmet₂₅@PDA。

4.给药方式

以喷雾剂型原位敷于糖尿病创面，配合808 nm近红外激光局部照射触发级序释药。

三、级序释放多通路创面修复分子机制

1.近红外光触发外层Fe²⁺快速释放，诱导炎症细胞铁死亡

808 nm近红外照射使PDA产热，局部微环境酸化，促使外壳络合的Fe²⁺快速解离；Fe²⁺介导胞内铁过载，消耗GSH、下调GPX4，诱导异常促炎巨噬细胞发生铁死亡，清除创面持续炎症的源头，同时上调HSP70缓解氧化损伤。

2.创面高ROS触发多肽内核亲水转变，级序释放精氨酸

糖尿病创面的高ROS氧化甲硫氨酸疏水侧链，使多肽由疏水转为亲水，内核缓慢释放精氨酸；精氨酸经ODC代谢生成腐胺、鸟氨酸，调控MCU钙离子转运，激活JAK1/STAT信号通路，驱动M0巨噬细胞向抗炎修复M2型极化，下调TNF-α、IL-6等促炎因子，上调IL-10抗炎因子。

3.精氨酸持续释放内源NO，促进血管新生

精氨酸作为NO前体，可原位稳定低剂量释放一氧化氮，刺激内皮细胞增殖与血管出芽，改善糖尿病创面缺血微环境，为表皮、真皮再生提供营养供给。

4.时序协同修复逻辑

第一步光控Fe²⁺清除过度炎症细胞；第二步ROS响应长效释放精氨酸，调控巨噬细胞极化、促进血管生成，分步阻断炎症恶性循环，同步启动组织再生程序。

四、研究核心创新点

1.双刺激响应级序释药多肽纳米平台：

集成近红外光响应铁离子快速释放、ROS响应精氨酸长效缓释，实现“先清炎、后修复”的时序化治疗；

2.第三代树枝状多肽可工程化骨架：

精氨酸-赖氨酸-甲硫氨酸多肽兼具自组装、ROS响应结构转变、免疫调控多重功能，为免疫调节生物材料提供全新多肽骨架；

3.铁死亡清除炎症细胞+巨噬细胞重编程协同机制：

将铁死亡炎症清除与JAK/STAT介导M2极化结合，完整重塑糖尿病创面免疫微环境；

4.可喷雾原位给药微创剂型：

适配糖尿病创面临床敷用，光控局部精准激活，降低全身副作用，转化潜力突出。

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