关键词：自组装纳米球，肠道靶向递送，pH 响应载体，2 - 羟基查尔酮，炎症性肠病，肠道菌群免疫调节
Self-assembled intestinal-targeted nanospheres composite carriers for 2-hydroxychalcone delivery to treat Citrobacter rodentium induced colitis
First published: 15 March 2026
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.174379
一、研究背景
过量活性氧（ROS）累积是诱发炎症性肠病（IBD）的核心病理因素，也是关键治疗靶点。2 - 羟基查尔酮（HC）属于天然黄酮类物质，兼具抗氧化、抗炎双重活性，具备治疗结肠炎的潜力，但天然分子存在两大致命缺陷：水溶性极差、胃酸环境中易降解失活，口服给药后难以抵达结肠病灶，极大限制临床应用。 现有口服肠道给药载体存在四类短板：
1. 单一脂质载体无 pH 响应黏膜黏附能力，药物易在胃部提前释放；
2. 纯高分子载体疏水黄酮包封率低，难以实现高载药；
3. 载体仅单一通路缓解炎症，无法同步修复肠道屏障、调节菌群；
4. 缺少多组学交叉验证，体内完整作用机制阐释不充分。 基于以上问题，本研究构建大豆卵磷脂 - 聚丙烯酸复合自组装负电纳米球（CAP-HC），实现 HC 肠道靶向可控释放，从氧化应激、炎症通路、肠道屏障、肠道菌群、免疫平衡多维度协同治疗结肠炎。
二、CAP-HC 肠道靶向纳米球构筑思路与结构优势
1. 脂质 - 高分子复合自组装分子设计
摒弃单一脂质或单一高分子载体，以大豆卵磷脂脂质双分子层包裹疏水 HC 内核，外层接枝聚丙烯酸树脂，形成负电三层复合纳米球结构，同步实现疏水药物包封、pH 响应、黏膜黏附三重功能。
2. 一步自组装成型制备工艺
脂质相与聚丙烯酸水相简单混合即可自发形成交联纳米球，无需复杂化学改性、高温交联，制备条件温和，不破坏 HC 天然活性，工艺简便易放大。
3. 材料核心结构优势
· 致密交联复合骨架，胶体稳定性优异，水溶液长期存放无颗粒团聚沉降；
· 外层聚丙烯酸赋予 pH 响应特性：胃部酸性环境结构致密锁药，结肠炎症弱酸环境溶胀释药；
· 载体表面负电减少消化道非特异性吸附，同时聚丙烯酸可与肠道黏膜产生黏附，延长病灶滞留时间；
· 大豆卵磷脂脂质层高效包裹疏水黄酮，彻底突破天然活性分子水溶性差的瓶颈。
三、CAP-HC 多重协同治疗作用机制
1. 抗氧化应激，降低肠道 ROS 水平 纳米球定点释放 HC，高效清除结肠过量活性氧，阻断氧化应激介导的肠道炎症损伤，从源头抑制炎症启动。
2. 抑制 NF-κB 促炎通路，修复肠道屏障完整性 有效下调 NF-κB 炎症信号级联反应，同时上调紧密连接蛋白、黏蛋白表达，修复破损肠道上皮屏障，阻止肠道内毒素、致病菌侵入循环系统。
3. 重塑紊乱肠道菌群稳态 选择性富集双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道有益菌，抑制致病菌增殖，恢复肠道菌群平衡。代谢组学结果显示，制剂可提升乳酸、亚叶酸含量，降低尿酸、胆固醇，恢复肠道代谢稳态。
4. 多层次免疫调节，平衡肠道免疫细胞亚群 转录组结合飞行时间质谱流式（CyTOF）分析证实，CAP-HC 可强化肠道抗菌防御功能，重新平衡各类免疫细胞比例，缓解肠道过度免疫炎症反应。
四、研究四大核心创新点
1. 脂质 - 聚丙烯酸复合自组装 pH 响应黏膜黏附载体原创设计 结合脂质高疏水药物包封能力与聚丙烯酸肠道靶向优势，一步成型构建口服结肠靶向递送体系，同步解决黄酮水溶性差、胃酸降解两大核心难题。
2. 多通路协同治疗结肠炎，覆盖炎症全病理环节 区别于单一抗炎制剂，CAP-HC 同时调控氧化应激、炎症通路、肠道屏障、肠道菌群、全身免疫五大通路，对复杂炎症肠病实现全方位修复。
3. 多组学联合完整阐释体内作用机制 融合代谢组、转录组、CyTOF 流式细胞分析，从代谢物、基因表达、免疫细胞亚群多维度完整阐明纳米制剂体内药效机理，数据支撑全面可靠。
4. 动物模型贴合临床感染型肠炎，转化潜力突出 采用啮齿柠檬酸杆菌诱导结肠炎模型，模拟人体致病菌感染诱发的炎症性肠病，实验结论对口服天然活性药物肠道递送体系临床转化具备参考价值。
五、研究应用价值
本研究开发的 CAP-HC 自组装肠道靶向纳米球，为难溶性天然黄酮类活性分子口服递送提供全新复合载体设计方案，可直接用于溃疡性结肠炎、感染性肠炎口服治疗制剂开发；同时为 pH 响应黏膜黏附口服纳米给药系统、肠道菌群免疫调控纳米药物提供标准化研究模型，在口服纳米医药、天然活性分子改性、炎症肠道疾病治疗领域具备广阔应用前景。
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