关键词：IDT-Sn，BBT-Br-OD，DSPE-PEG，吲哚菁绿，γ- 聚谷氨酸（γ-PGA），聚赖氨酸（PLL），共轭聚合物纳米粒，CPNPs，NIR-II有机光热材料

Lymph Node-Targeting Nanotherapy Combined with Photothermal Therapy to Potentiate Chimeric Antigen ReceptorT Cell Treatment of Oral Cancer

Published July 2, 2026

https://doi.org/10.1021/acsnano.6c09366

一、研究背景

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤，免疫检查点CAR-T细胞疗法在转移性OSCC中具备巨大临床潜力，但临床应用存在三大关键瓶颈：

1.肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制，阻碍免疫细胞活化；

2.免疫应答持续时间短，肿瘤易复发；

3.外源CAR-T细胞对肿瘤组织的浸润效率低下，靶向富集不足。

传统体外制备后回输CAR-T的方案成本高昂、制备周期长，且难以突破实体瘤的免疫抑制屏障，亟需纳米生物材料介导的联合策略实现协同增效。

二、双功能纳米体系构建与制备工艺

本研究同步开发两类功能化自组装纳米颗粒，分别实现光热免疫激活与体内原位CAR-T细胞生成：

1.NIR-II共轭聚合物光热纳米粒（CPNPs）

A.合成路径：含长烷基侧链的共轭有机半导体高分子通过疏水相互作用一步自组装，得到球形共轭聚合物纳米粒CPNPs；

B.核心功能：具备近红外二区（NIR-II）光热转换性能，可在激光照射下实现肿瘤局部精准光热治疗。

2.淋巴结靶向基因递送纳米载体（ApoA1@PNPs）

A.内核组装：阳离子PLL、γ-PGA与编码CAR基因的pDNA静电复合，形成载基因纳米粒PNPs@pDNA；

B.靶向修饰：表面偶联载脂蛋白A1（ApoA1），得到ApoA1@PNPs；

C.靶向机制：ApoA1可特异性结合淋巴细胞表面的SR-B1受体，实现淋巴结主动靶向富集，高效递送CAR编码质粒，在体内原位诱导生成MUC1特异性CAR-T细胞。

三、协同抗肿瘤作用机制

整套PTT联合原位CAR-T纳米体系形成局部肿瘤杀伤+全身长效免疫的双重作用通路：

1.NIR-II光热诱导免疫原性细胞死亡（ICD） 

肿瘤部位富集的CPNPs经NIR-II激光局部照射产生高温，消融原发肿瘤；同时诱导肿瘤细胞发生ICD，释放大量肿瘤特异性抗原，树突状细胞（DC）高效摄取抗原并完成成熟活化，启动初始抗肿瘤免疫。

2.淋巴结靶向纳米载体原位生成MUC1-CAR-T细胞 

ApoA1@PNPs经循环富集至引流淋巴结，将CAR编码质粒递送至内源性T淋巴细胞，改造生成靶向肿瘤标志物MUC1的CAR-T细胞；CAR-T细胞可特异性识别OSCC肿瘤细胞，突破免疫抑制微环境并深度浸润肿瘤组织。

3.双向协同增益

光热消融清除原发灶并释放抗原，为CAR-T细胞提供充足靶标；原位生成的CAR-T细胞长效循环，清除残余微小肿瘤病灶，构建系统性持久抗肿瘤免疫，解决了传统CAR-T应答短暂、浸润不足的缺陷。

四、研究创新与优势

1.体系一体化：同步整合光热消融、抗原释放、体内原位CAR-T制备三大功能，无需体外分离、扩增T细胞，大幅简化CAR-T治疗流程；

2.靶向双重精准：CPNPs实现肿瘤局部光热定点治疗，ApoA1介导淋巴结靶向基因递送，双重靶向降低全身毒副作用；

3.克服实体瘤免疫瓶颈：PTT逆转免疫抑制TME，ICD放大免疫应答，MUC1特异性CAR-T提升肿瘤识别能力，协同解决传统CAR-T在OSCC中疗效受限的问题；

4.临床转化潜力突出：高分子纳米材料生物相容性良好，联合策略可显著改善肿瘤控制效果，为口腔鳞癌实体瘤CAR-T免疫治疗提供全新的通用纳米平台。

五、应用拓展与研究展望

该双纳米协同策略不限于口腔鳞癌，可拓展应用于其他头颈部实体瘤、上皮源性肿瘤：

1.替换靶向多肽/蛋白，即可适配不同肿瘤特异性抗原，构建广谱原位CAR-T递送系统；

2.更换NIR-II共轭聚合物骨架，可优化光热转换效率，适配深层肿瘤的光热消融；

3.还可进一步共载免疫佐剂、趋化因子质粒，放大全身抗肿瘤免疫效果，实现术后防复发、抗转移的长效免疫预防。

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