关键词：BBTD-4C AIE、DSPE-PEG2000-FA、DSPE-PEG2000-DOTA、DOTA-FA-BBTD-4C纳米粒
Integrated theranostic nanoplatform empowers precision cancer care via radionuclide-labeled NIR-II aggregation-induced emission luminogens
Nature Communications (2026)，Published: 12 June 2026
https://www.nature.com/articles/s41467-026-74359-4
一、分子与纳米粒的制备合成工艺
1、近红外二区AIE光敏剂BBTD-4C的分子设计与合成
构建具有强分子内供体-受体（D-A）电子相互作用的BBTD-4C发光母体，并在分子两端修饰羧基官能团。该分子具有典型的聚集诱导发光（AIE）效应，可发射明亮的近红外二区（NIR-II）荧光，同时能高效产生活性氧，兼具优异的光热、光动力双重光学治疗性能。
2、叶酸靶向多功能脂质纳米粒的组装
采用纳米沉淀法制备纳米粒：将BBTD-4C AIE分子与双功能磷脂DSPE-PEG2000-FA、DSPE-PEG2000-DOTA共混自组装，得到DOTA-FA-BBTD-4C纳米粒。其中，磷脂DSPE-PEG2000-FA赋予纳米粒叶酸介导的肿瘤靶向能力；DSPE-PEG2000-DOTA则提供多齿螯合位点，用于放射性核素标记。
3、⁶⁸Ga放射性核素的标记修饰
利用DOTA配体螯合放射性同位素⁶⁸Ga，得到最终的多功能诊疗纳米探针[⁶⁸Ga]DOTA-FA-BBTD-4C NPs。螯合后的核素稳定结合于纳米粒表面，同时保留叶酸靶向、NIR-II荧光成像及光疗的全部功能。
二、材料的核心理化与光学性能表征
1、AIE光学特性：BBTD-4C分子在聚集态下荧光显著增强，发射近红外二区荧光；经660 nm激光激发后，可同步通过I/II型通路产生活性氧并实现局部光热效应，集光动力治疗（PDT）与光热治疗（PTT）于一体。
2、核素螯合稳定性：DOTA配体与⁶⁸Ga结合牢固，体内循环过程中无明显核素脱标，保障正电子发射断层扫描（PET）成像信号稳定。
3、肿瘤靶向特异性：纳米粒可高亲和力、特异性结合胶质母细胞瘤细胞膜上高表达的叶酸受体α，实现肿瘤组织的高效富集。
三、体外细胞层面评价
以胶质母细胞瘤细胞为体外模型开展靶向与功能验证：
1、细胞摄取实验证实，叶酸介导的纳米粒可高效进入细胞，特异性远高于无叶酸修饰的对照组；
2、经660 nm光照后，纳米粒同步诱导胞内活性氧（ROS）爆发与局部升温，显著阻滞肿瘤细胞周期并触发大量细胞凋亡，体外抑瘤效果显著；
3、材料基底生物相容性良好，空白纳米载体无明显细胞毒性。
四、体内动物多阶段诊疗完整药效研究
构建荷胶质母细胞瘤的雌性小鼠模型，完整实现术前显像、术中导航、术后残余病灶清除的全流程诊疗：
1、术前PET/CT精准分期显像：尾静脉注射0.5小时后即可获得清晰的肿瘤PET/CT融合影像，精准勾勒肿瘤边界，实现微小病灶的无创检测；
2、术中NIR-II荧光引导精准切除：注射后可维持长达12小时的稳定荧光成像窗口，术中依托近红外二区荧光可清晰区分肿瘤与正常脑组织，实现精准外科切除；
3、术后光疗清除残余微小病灶：对手术残留肿瘤组织进行660 nm激光局部照射，依托PDT/PTT协同效应杀伤残留肿瘤细胞，显著抑制肿瘤复发。
五、创新点与临床转化研究意义
1、多模态一体化集成创新：单一组分纳米平台同步整合PET核素成像、NIR-II荧光手术导航、光动力-光热协同治疗三重功能，一站式覆盖肿瘤术前诊断、术中精准切除、术后防复发全流程。
2、分子性能优势突出：选用近红外二区AIE光敏剂，相比传统荧光染料具有更深的组织穿透性与更强的抗光漂白能力；同步搭载靶向叶酸与PET示踪核素，兼顾分子靶向与全身无创影像筛查。
3、显著解决临床痛点：针对胶质母细胞瘤边界模糊、术后极易复发的问题，该体系既可术前定位病灶、术中通过荧光区分肿瘤组织，又能术后光疗清除残余微小癌细胞，大幅降低复发风险，具备优秀的临床转化潜力。
4、通用设计策略：叶酸-DOTA双修饰磷脂组装策略可拓展至其他AIE光敏剂与放射性核素，为多模态诊疗纳米探针的开发提供标准化设计思路。
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