关键词：双琥珀酰亚胺酯，2,2'-二硫二乙醇， N-羟基琥珀酰亚胺，明胶水凝胶，纳米粒递送，地塞米松，聚乳酸
Enhancing the therapeutic efficacy of dexamethasone for oral ulcers through adhesive gelatin hydrogel-based nano-delivery system
Materials Today Bio，Volume 39, August 2026, 103341
https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.103341
一、材料合成与水凝胶制备工艺
1. 双琥珀酰亚胺酯交联剂合成
以2,2'-二硫二乙醇为起始原料，先与光气反应生成两端含氯甲酸酯的中间体；随后与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，合成含二硫键的双官能团二琥珀酰亚胺酯交联剂。该分子两端的活性NHS酯基团可与明胶侧链氨基共价偶联，使水凝胶与黏膜组织实现牢固键合。
2. 地塞米松载药纳米粒（Dex-PANs）构建
以聚乳酸为骨架包载抗炎药物地塞米松（Dex），制备核心纳米粒；再分别采用PEG、PLL、PDA三种配体对纳米粒表面进行修饰，优化其黏膜靶向递送效率，最终获得稳定的载药纳米体系Dex-PANs。
3. 黏膜黏附型明胶复合水凝胶成型
将明胶与Dex-PAN纳米粒分散于水相，加入自制的二琥珀酰亚胺酯交联剂后，交联剂的NHS基团同步发生双重反应：
A.与明胶分子链上的氨基交联，构筑三维多孔水凝胶网络；
B.与口腔黏膜表面的氨基共价结合，赋予水凝胶超强的组织黏附性能，最终得到负载纳米药物的黏性明胶复合水凝胶。
二、核心材料理化性能表征
1. 黏附力学性能：交联改性后的明胶水凝胶在皮肤黏膜表面的拉伸黏附强度较对照组提升约10倍，可抵抗口腔咀嚼的机械剥离与唾液的持续冲刷。
2. 唾液环境稳定性：水凝胶置于模拟唾液体系中可完整留存超5天，且缓慢逐步降解，全程不发生脱落，实现单次给药的长效滞留。
3. 药物释放行为：三维网络缓慢释放内部的Dex-PAN纳米粒，纳米粒穿透黏膜上皮后进入炎症细胞，通过胞内释放地塞米松发挥抗炎作用，实现分层缓释效果。
三、体外细胞评价实验
采用牙龈上皮细胞开展体外生物相容性与促修复实验，结果显示：
1. 复合载药水凝胶无细胞毒性；
2. 释放的Dex-PAN纳米粒可显著促进牙龈上皮细胞增殖，抑制局部炎症反应，从细胞层面加速口腔创面愈合。
四、体内动物药效研究
构建大鼠口腔溃疡模型，单次局部涂抹明胶复合纳米给药水凝胶后，水凝胶可快速贴合溃疡创面并稳定黏附，持续释放抗炎纳米药物；体内实验结果证实，该制剂能快速消退口腔黏膜炎症，大幅缩短口腔溃疡愈合周期，单次给药即可完成完整治疗过程。
五、创新点与研究意义
1. 交联剂创新：首次合成含二硫键的双琥珀酰亚胺酯交联剂，可一步实现水凝胶成型与黏膜共价黏附的双重功能，解决了传统口腔制剂易被唾液冲脱、滞留时间短的痛点。
2. 分层递药设计：宏观黏附明胶骨架提供长效驻留效果，微观靶向纳米粒实现细胞级精准释药，双重结构协同提升地塞米松的黏膜递送效率。
3. 临床转化价值：该制剂操作简便，单次给药即可长效起效，为口腔黏膜炎症疾病提供了新型医用黏附给药平台，也为颊部纳米递送材料的开发提供了全新设计思路。
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