关键词：虾青素- 二甲双胍偶联物，纳米胶束水凝胶，ROS/pH 双响应，羧基化聚乙二醇苯甲醛

Astaxanthin-metformin conjugate nanomicelles-loaded hydrogel reprograms macrophage metabolism via mitochondrion-targeted regulation for diabetic wound healing

Bioactive Materials，Volume 64, October 2026, Pages 763-780

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2026.05.031

一、材料构成与制备工艺  

本研究构建了一种ROS/pH双响应自愈合水凝胶递送系统，其核心由两部分组成：  

1. 两亲性偶联物纳米胶束（Ast-PEG-Met NMs）：  

A. 以虾青素（Ast）为疏水核心，通过羧基化聚乙二醇苯甲醛（COOH-PEG-Bz）进行亲水修饰；  

B. 利用pH响应性动态席夫碱键（Schiff Base）将二甲双胍（Met）偶联至PEG链末端，形成两亲性Ast-PEG-Met偶联物；  

C. 该偶联物在水溶液中自组装为纳米胶束，可显著提升虾青素的水溶性与稳定性，同时实现两种药物的协同递送。  

2. ROS响应自愈合水凝胶（Ast-PEG-Met Gel）：  

A. 以羧甲基壳聚糖（CMCS）、苯硼酸（BA）和多巴胺（DA）为原料，通过动态苯硼酸酯键（Boronic Ester Bond）与氢键交联形成三维网络；  

B. 负载Ast-PEG-Met纳米胶束后，水凝胶兼具自愈合特性与ROS/pH双重响应释药能力，可适配糖尿病伤口微环境。  

二、响应机制与作用原理  

针对糖尿病伤口高ROS、弱酸性的病理微环境，该系统可实现“按需响应、精准释药”：  

1. 双重响应释药：  

A. ROS响应：伤口处高ROS水平可断裂水凝胶中的苯硼酸酯键，触发纳米胶束释放；  

B. pH响应：弱酸性微环境会破坏席夫碱键，实现胶束中虾青素与二甲双胍的可控释放。  

2. 线粒体靶向调控巨噬细胞代谢：  

A. 释放的虾青素靶向巨噬细胞线粒体，高效清除线粒体ROS（mtROS），抑制氧化应激损伤；  

B. 二甲双胍激活AMPK信号通路，协同虾青素上调PPARγ表达，促进线粒体自噬（Mitophagy）；  

C. 两者协同降低线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，提升ATP水平与线粒体膜电位（ΔΨm），恢复线粒体功能。  

三、核心优势与创新亮点  

1. 微环境精准响应：水凝胶采用ROS/pH双响应动态交联设计，可精准适配糖尿病伤口高ROS、弱酸性的病理微环境，实现按需可控释药，避免传统敷料常见的提前突释或药物滞留问题。  

2. 靶向调控巨噬细胞代谢：系统以巨噬细胞线粒体为核心靶点，通过激活AMPK-PPARγ信号轴实现免疫代谢重编程，同步完成氧化应激清除与线粒体功能修复，从根本上逆转巨噬细胞的促炎极化；而传统敷料多为单一抗炎、抗氧化或抗菌功能，缺乏明确的代谢调控靶点。  

3. 双药协同增效递送：通过pH响应性席夫碱键偶联抗氧化的虾青素与代谢激活的二甲双胍，构建两亲性纳米胶束，实现两种药物的协同递送与增效作用，突破传统单药负载或物理混合递送生物利用度低、无协同机制的瓶颈。  

4. 材料性能适配性强：以天然高分子为基底，通过动态苯硼酸酯键交联形成三维网络，兼具优异的生物相容性、自愈合能力与可降解性，能适配伤口愈合过程中的动态牵拉变化；而传统合成高分子敷料常存在生物相容性差、无自愈合能力、易破损失效的问题。  

5. 多环节协同促愈合：该递送系统可同步作用于抗炎、促血管生成、胶原沉积三大关键愈合环节，显著加速糖尿病难愈伤口闭合；相比之下，传统敷料仅能缓解单一病理环节，无法从根本上改善慢性炎症与代谢紊乱，治疗效率大幅提升。  

关键创新点：  

1. 首次提出“抗氧化-代谢调控”协同策略，通过线粒体靶向实现巨噬细胞从促炎（M1）向抗炎（M2）表型的重塑；  

2. 引入动态席夫碱键与苯硼酸酯键，实现“胶束-水凝胶”双重响应，提升药物递送的时空精准性；  

3. 解决虾青素水溶性差、稳定性低的难题，同时赋予二甲双胍靶向递送能力，显著提升生物利用度。  

四、研究进展与应用前景  

本研究已在糖尿病全层皮肤缺损小鼠模型中完成验证：  

1. 该水凝胶可显著加速伤口闭合，促进胶原沉积与血管生成；  

2. 有效降低TNF-α、IL-1β等促炎因子表达，上调IL-10、TGF-β等抗炎因子水平，缓解慢性炎症；  

3. 为糖尿病难愈伤口的治疗提供了全新的响应性水凝胶递送平台。

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