关键词：胆固醇-精氨酸；聚赖氨酸-苯硼酸；苯硼酸基团-PVA凝胶

A precision nitric oxide-releasing hydrogel promoting nanoparticles permeation for comprehensive nerve-vessel recovery and microenvironment regulation in diabetic wounds.  

Journal of Controlled Release, 2026.

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114703

一、设计思路

本研究报道了一种新型葡萄糖敏感性Q10/NO-SLN @EPLgel水凝胶系统，该系统具有多功能特性。鉴于NO具有“双刃剑”般的双重功能，本研究提出通过Chol-Arg生成功能性NO与Q10联合疗法作为解决方案。此外，实验证实NO能促进纳米颗粒的渗透并增强Q10的治疗效果。考虑到还原型辅酶Q10和Chol-Arg的不稳定性，本研究采用温和的微流控方法制备了Q10/NO-SLN复合物，随后将纳米颗粒封装于兼具抗菌和葡萄糖敏感特性的EPLgel中，最终形成Q10/NO- SLN @EPLgel纳米颗粒-水凝胶系统。该创新治疗系统具备多重功能：可实现葡萄糖敏感性降解、抗菌抗氧化、促进纳米颗粒渗透以及加速神经再生。

二、胆固醇-精氨酸（ Chol-Arg）的合成

步骤1：将化合物1（1.59 g，3 mmol）、化合物2（1.74 g，4.5 mmol）和EDC（1.14 g，6 mmol）加入150 mL圆底烧瓶中，加入60 mL二氯甲烷（DCM）使其溶解。随后加入DMAP（0.05 g，0.4 mmol），在氮气保护下于室温下搅拌过夜。收集反应溶液，采用硅胶色谱法对化合物3进行纯化，洗脱剂为PE-EA（1:1，v/v）。

步骤2：将化合物3（1.5 g，1.7 mmol）加入100 mL烧瓶中，加入15 mL二氯甲烷（DCM）使其溶解。随后向体系中加入TFA（10 mL），在氮气保护下于室温避光搅拌混合物1小时。将反应溶液转移至分液漏斗（用20 mL DCM冲洗烧瓶，并合并两次洗涤液至漏斗），加入200 mL饱和碳酸氢钠溶液以中和过量的TFA 。剧烈振荡直至无气体产生后，等待液体分离并收集上层有机相（DCM）。下层水相随后用500 mL乙酸乙酯（EA）萃取三次。将萃取液（EA相）与先前的DCM合并，用无水硫酸钠干燥混合有机相。经砂芯漏斗过滤后，通过旋转蒸发去除溶剂，得到初步纯化的化合物4。化合物4进一步采用 PTLC 法纯化，展开溶剂为DCM-甲醇（10:1，v/v）。

三、ε-聚赖氨酸-苯硼酸（EPL-PBA）的合成

以添加占 EPL 摩尔量10%的PBA为例：在烧杯中加入4C3FPBA（0.185 g，1 mM），并加入15 mL DMF 使其溶解；随后向体系中加入EDC盐酸（0.385 g，2 mM）和NHS（0.233 g，2 mM），混合物于室温下搅拌30分钟以活化羧基。另取一个烧瓶，将PBA（1.28 g，10 mM）溶于20 mL纯水中，随后在冰浴条件下将上述 DMF 相滴入其中。加料完成后移除冰浴，在氮气保护下于室温搅拌反应12小时。反应溶液随后置于透析膜（MWCO ：1000 Da）中，于室温透析3天，滤过0.45 μm滤膜后冷冻干燥，得到 EPL -PBA。

四、Q10/NO-SLN的制备与表征

将2 mg/mL MG、2 mg/mL Chol、1 mg/mL Chol-Arg、2 mg/mL P123、2 mg/mL PC、1 mg/mL DMG-PEG2000及2 mg/mL Q10溶解于乙醇作为油相，1×PBS作为水相；在微流控系统中按1:3（体积比）比例混合油相与水相，总流速为12 mL/min，形成Q10/ NOSLN 溶液；该 SLN 溶液立即用纯水按1:4（体积比）稀释，并通过超滤装置（MWCO : 100,000 Da，Millipore，美国）浓缩；浓缩后的 SLN 溶液用1×PBS再次稀释并重复浓缩三次，最终获得Q10/NO- SLN 溶液。

五、Q10/NO-SLN@EPL凝胶的制备

EPL-PBA和PVA分别溶解于1×PBS中，浓度分别为7.5%和15%（m/v），记为第一相和第二相；第三相为浓度相当于1.5 mg/mL Q10的Q10/NO-SLN。每3 mL Q10/NO-SLN@EPLgel中，首先将1 mL第二相与1 mL第三相混合，随后加入1 mL第一相形成水凝胶，从而使 EPL-PBA和PVA的最终浓度分别为2.5%和5%，而Q10/NO-SLN 的浓度相当于0.5 mg/mL（579 μM）Q10。

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