关键词：茶多酚纳米囊泡、胆红素、透明质酸、两亲性EGC棕榈酸酯

Targeted intracellular oral RNA delivery through tea polyphenol nanovesicle to outer membrane vesicle transfer for colitis treatment

Science Advances，27 Mar 2026，Vol 12, Issue 13

https://DOI：10.1126/sciadv.adx8336

一、研究背景与问题  

口服RNA药物存在胃肠道降解、膜穿透性差、靶向递送效率低三大瓶颈，传统载体难以同时实现RNA保护、肠道吸收与炎症细胞靶向。  

二、核心材料与合成路线  

1. 茶多酚衍生物合成（图A）：以表没食子儿茶素（EGC）为原料，经羟基保护、酯化接枝棕榈酸、脱保护三步反应，制备两亲性EGC棕榈酸酯，使其可自组装成囊泡并高效包载RNA。  

2. 靶向配体合成（图B）：  

A. 胆红素（BR）经乙二胺修饰得到氨基化BR（AE-BR）；  

B. 透明质酸（HA）与AE-BR通过EDC/NHS偶联制备HA-BR；  

C. 进一步接枝内质网靶向肽KDEL，构建HA-BR-KDEL双功能配体，实现炎症细胞靶向与内质网锚定。  

三、递送体系构建与机制  

1. 囊泡-囊泡转移策略：  

A. 第一步：EGC棕榈酸酯自组装形成茶多酚纳米囊泡，高效包载TNF-α siRNA；  

B. 第二步：通过膜融合将RNA转移至大肠杆菌Nissle 1917外膜囊泡（OMVs），构建杂交囊泡（HVs）；  

C. 第三步：用HA-BR-KDEL修饰HVs，实现结肠炎症组织靶向→细胞内化→内质网精准递送。  

2. 协同治疗机制：  

A. RNA层面：沉默TNF-α表达，抑制促炎通路；  

B. 材料层面：胆红素清除活性氧（ROS）、透明质酸靶向炎症微环境、KDEL肽锚定内质网以抑制应激反应；  

C. 口服优势：OMVs提升体系肠道稳定性，茶多酚提供抗氧化保护，实现多维度协同治疗结肠炎。  

四、关键结果与意义  

1. 口服HVs@HA-BR-KDEL可显著缓解小鼠结肠炎症状，修复肠道屏障并恢复菌群稳态；  

2. 首次提出茶多酚纳米囊泡-OMV级联递送策略，为口服RNA药物提供全新技术平台；  

3. 拓展了茶多酚衍生物在核酸递送领域的应用，为炎症性肠病的靶向基因治疗提供新思路。  

五、可借鉴点  

1. 无载体RNA包载：利用茶多酚衍生物的自组装特性，无需额外辅料即可高效封装RNA；  

2. 级联靶向设计：通过OMV介导的跨膜转移结合HA-BR-KDEL的双级靶向，实现从肠道到内质网的精准递送；  

3. 天然产物修饰策略：将EGC、胆红素等天然成分与透明质酸结合，提升体系生物相容性与治疗协同性。

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