关键词：DSPE-mPEG2000，三苯胺，NO-2TT-oC6B，NO-T-TQT，T-TQT，NH-T-TQT，磷脂共组装纳米颗粒，苯并双噻二唑，多肽、叶酸、甘露糖靶向基团
Nitric Oxide Conjugation Transforms NIR-II AIEgens Into Potent Hypoxia-Tolerant Type I Photosensitizers
First published: 25 June 2026
https://doi.org/10.1002/adma.73860
一、研究背景
近红外（NIR）激发的I型光敏剂依托聚集诱导发光（AIE）特性，在深部实体瘤、不可手术肿瘤的光动力治疗（PDT）领域具有独特优势。现有主流近红外AIE发光基元多为给体-受体-给体（D-A-D）型苯并双噻二唑衍生物，但其固有缺陷限制了光动力应用：
1.分子单线态-基态能隙极小，光激发后能量多以热或荧光形式耗散，活性氧（ROS）生成效率极低；
2.传统光敏剂以II型PDT为主，依赖肿瘤微环境中的氧气产生单线态氧，而实体瘤内部普遍乏氧，大幅削弱抗肿瘤效果；
3.单纯的D-A-D型AIE分子仅适用于生物成像和光热治疗（PTT），难以实现高效光动力杀伤，因此开发通用改性策略以提升其I型ROS生成能力具有重大临床价值。
二、分子设计与合成路线
本研究提出一氧化氮（NO）给电子单元共价偶联的通用改性策略，设计两组对照分子体系验证改性效果：
1.第一组小分子：T-TQT / NO-T-TQT
母体分子T-TQT为经典D-A-D型苯并双噻二唑AIE骨架，无NO修饰；通过在T-TQT末端氨基位点引入NO供体基团，得到NO-T-TQT。
2.第二组近红外二区分子：2TT-oC6B / NO-2TT-oC6B
母体2TT-oC6B为经典NIR-II AIE荧光分子，荧光发射覆盖900–1300 nm生物透明窗口；在相同位点共价偶联NO基团，构建功能化分子NO-2TT-oC6B。
3.纳米制剂制备
采用纳米沉淀法构建生物可给药纳米颗粒NO-2TT-oC6B NPs：将NO-2TT-oC6B与两亲性磷脂DSPE-mPEG<sub>2000</sub>共溶于有机溶剂，快速滴入纯水后超声、透析纯化，得到水溶性长循环纳米粒。
三、作用机理
NO共价修饰从分子能级、自旋耦合、氧化还原电位等多维度调控激发态行为，驱动高效I型电子转移通路：
1.缩小单线态-三线态能隙，强化自旋轨道耦合效应，大幅提升系间窜越（ISC）效率，促进三线态激子生成；
2.优化分子氧化还原电位，从热力学角度更利于分子与水、氧气发生电子转移，启动I型光动力通路；
3.降低分子氢原子亲和能，促进水相体系中羟基自由基生成，区别于依赖氧气的II型单线态氧通路；
4.光激发后激子经S<sub>1</sub>→T<sub>1</sub>系间窜越，光敏剂与介质发生电子转移，同步产生O<sub>2</sub><sup>·−</sup>与·OH，双重ROS协同损伤肿瘤细胞，实现乏氧耐受。
四、拓展思路
1.对不同D-A-D型AIE骨架批量引入NO基团，构建高通量光敏剂分子库，筛选光物理及生物性能更优的分子；
2.通过靶向基团（多肽、叶酸、甘露糖等）修饰NO功能化纳米粒，提升肿瘤主动靶向富集能力，降低全身毒副作用；
3.联合免疫检查点抑制剂，构建光动力-免疫协同治疗体系，抑制肿瘤远端转移；
4.优化NO释放效率，同步实现光动力与一氧化氮气体治疗的协同增效。
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