关键词：单宁酸（TA），硝酸铈，氧化木葡聚糖OXG，木葡聚糖XG，聚乳酸PLA，单宁酸-铈纳米酶TA-Ce NMs，OXG-BMP2偶联复合物

Microenvironment-responsive trilayered bionic periosteum enhances osteogenic-angiogenic coupling for sequential bone regeneration

Biomaterials，Volume 328, May 2026, 123886

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123886

一、材料体系与制备工艺

本文构建了一种微环境响应型三层复合仿生骨膜（NMC@POB），采用分层功能化设计，各层原料与制备路线独立可控，整体通过分步组装成型工艺制备：

1、外层抗氧化胶原基质：

以单宁酸（TA）与硝酸铈为原料，经水热反应合成单宁酸-铈纳米酶（TA-Ce NMs）；将纳米酶均匀掺杂至胶原溶液中，通过胶原自组装形成多孔外层骨架。TA-Ce纳米酶具备类抗氧化酶活性，可清除骨缺损早期的高活性氧（ROS），重塑局部氧化还原稳态。

2、中层力学支撑层：

采用聚乳酸（PLA）构建致密中间层，作为整体支架的力学支撑屏障，调控内部生长因子的释放速率，同时隔绝外部氧化微环境对内层活性蛋白的破坏，维持材料整体结构稳定性。

3、内层缓释成骨诱导核心：

木葡聚糖（XG）经高碘酸钠（NaIO₄）氧化生成醛基化氧化木葡聚糖（OXG）；OXG的醛基与骨形态发生蛋白2（BMP2）的氨基发生席夫碱反应，通过共价键合得到OXG-BMP2复合物；将该复合活性蛋白负载于内层基质，依靠动态席夫碱键实现BMP2的长效缓释，持续提供成骨诱导信号。三层结构依次复合、组装成型，最终得到分层功能一体化的仿生骨膜。

二、微环境响应修复机制

大段骨缺损修复存在两大关键障碍：缺损区骨膜缺失、新生血管匮乏；损伤早期大量蓄积的ROS会破坏线粒体功能，显著抑制成骨分化。本材料通过三层结构的分工协作，实现时序化、微环境自适应修复：

1、早期抗氧化阶段（外层主导）：

在缺损局部高ROS的刺激下，外层TA-Ce纳米酶发挥类SOD、类NQO1酶活性，清除过量活性氧；同时激活细胞NRF2抗氧化通路，上调SOD2、HMOX1等抗氧化蛋白的表达，缓解氧化应激损伤，恢复线粒体正常生理功能，消除ROS对成骨细胞与血管内皮细胞的毒性。

2、中期血管生成耦合阶段：

氧化稳态恢复后，材料可控释放PDGF、VEGF等促血管因子，诱导H型血管新生；新生血管为缺损区输送营养与干细胞，搭建骨再生的营养通路，实现血管生成与成骨进程的同步耦合。

3、长效成骨分化阶段（内层持续作用）：

内层OXG-BMP2缓慢释放BMP2，持续激活细胞Wnt/β-catenin经典成骨通路；该通路上调RUNX2、Sp7、OCN、OPN等核心成骨基因的表达，诱导干细胞向成骨细胞定向分化，逐层完成骨基质沉积与新骨构建。

三、体内外性能验证

1、体外细胞实验

证实，NMC@POB可显著降低细胞内ROS水平，修复受氧化应激损伤的线粒体；同时提升干细胞的成骨分化能力与内皮细胞的血管形成能力，实现成骨与血管生成的双向协同促进。

2、大鼠颅骨缺损体内模型

实验显示，将三层仿生骨膜植入临界尺寸颅骨缺损后，材料可有效下调缺损局部的氧化应激水平，同步加速新生血管生成与新骨沉积，显著提升骨缺损修复效率。

3、转录组机制解析

结果表明，材料处理组的Wnt/β-catenin信号通路被显著激活，该通路同步调控成骨相关基因与新生血管相关基因的表达，是实现成骨-血管耦合再生的核心分子通路。

四、研究优势与应用前景

1、分层功能精准匹配骨再生时序需求：

外层抗氧化、中层力学支撑、内层长效成骨诱导的三层分工，完美契合骨损伤“抗氧化维稳→血管新生→骨基质矿化”的序贯修复逻辑，区别于单一功能的骨修复支架。

2、微环境自适应响应特性：

靶向骨缺损早期高ROS的病理微环境，通过纳米酶原位清除活性氧，从源头解决氧化应激抑制骨愈合的临床痛点。

3、临床转化潜力突出：

仿生骨膜复刻天然骨膜的结构与生理功能，兼顾力学支撑、抗氧化、促血管、长效成骨等多重功能，为临床难治性大段骨缺损、创伤性骨不连提供了全新的仿生微环境响应修复策略。

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