关键词：氧化锰纳米粒，葡萄糖转运蛋白，氧化锰纳米粒，天然黄酮芦丁

Rutin-coated ultrasmall manganese oxide nanoparticles for targeted magnetic resonance imaging and photothermal therapy of malignant tumors

J. Colloid Interface Sci.，Pages: 499-508，Volume: Volume 670

https://10.1016/j.jcis.2024.05.067

一、研究背景

葡萄糖转运蛋白（GLUTs）在肝癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞膜表面特异性过表达，为肿瘤主动靶向递送提供了天然靶点。芦丁作为天然黄酮糖苷，其分子结构富含邻酚羟基，既能够与锰离子原位螯合以调控氧化锰晶体生长，从而得到超小尺寸纳米晶；其糖基片段又可特异性结合GLUTs，介导纳米粒内吞。同时，芦丁-锰螯合复合物可吸收近红外光并将光能转化为热能，赋予材料光热治疗功能。

本研究摒弃多步复杂修饰工艺，采用一步碱促共沉淀法直接合成芦丁包覆的超小氧化锰纳米粒，通过系统优化反应物配比得到最优样品Ru/MnO₂-5，并全面表征其粒径、胶体稳定性、弛豫性能与光热效应，进一步在H22荷瘤小鼠模型上验证GLUTs介导的肿瘤靶向MRI成像及体内光热抑瘤效果，为简易化、可规模化制备天然小分子修饰的多功能锰基纳米诊疗剂提供新思路。

二、材料与合成方法

1. Ru/MnO₂纳米粒的一步合成

以氯化锰（MnCl₂）为锰源，芦丁为包覆配体与功能分子，0.1 M NaOH水溶液为沉淀剂，在室温下混合反应30分钟，一步生成Ru/MnO₂纳米颗粒（Ru/MnO₂ NPs）。通过调控芦丁与锰盐的投料摩尔比制备系列样品，标记为Ru/MnO₂-X，经纯化后透析去除游离反应物备用。

2. 理化与功能表征

采用透射电镜观测晶体粒径与形貌；通过动态光散射检测水合粒径与胶体稳定性；利用磁共振成像仪测定1.5 T磁场下的纵向弛豫率r₁；通过近红外激光照射记录温度变化以评价光热转化能力；在细胞水平验证GLUTs靶向摄取；构建H22荷瘤小鼠模型开展体内MRI显像与光热抗肿瘤实验，同时考察超小粒径介导的肾脏清除行为，评估体内生物安全性。

三、结果与讨论

1. Ru/MnO₂纳米粒的结构与理化性能

在一步合成策略中，芦丁分子的酚羟基与Mn²⁺螯合，原位限制了氧化锰晶体的生长。最优样品Ru/MnO₂-5的晶体尺寸约为4 nm，属于超小纳米颗粒，有利于血管渗透与肾脏代谢，从而降低长期体内蓄积毒性。该样品显著优于传统大尺寸氧化锰纳米粒，其根源在于超小晶体暴露了大量表面锰活性位点，结合水分子的数量大幅提升，进而显著增强T₁加权成像对比度；同时，芦丁外壳赋予纳米颗粒优异的水分散稳定性，长期储存无明显团聚沉降现象。

2. GLUTs介导的肿瘤靶向机制

芦丁分子携带葡萄糖结构单元，可特异性识别肿瘤细胞膜高表达的GLUTs，介导Ru/MnO₂ NPs主动内吞进入肿瘤细胞。与仅依赖EPR效应的无机纳米颗粒相比，其肿瘤富集量显著提升。体内通路研究证实，静脉注射后纳米粒经血液循环富集于肿瘤区域，正常组织摄取量极低，大幅降低了成像背景干扰与系统毒副作用；且未富集的超小粒径部分可通过肾小球滤过快速清除，降低了脏器长期滞留风险。

3. 体外光热性能与体内诊疗一体化效果

芦丁与锰离子形成的螯合共轭结构具备近红外光吸收特性，在近红外激光照射下，Ru/MnO₂-5可快速升温，表现出高效的光热转化能力。荷瘤小鼠体内实验显示：静脉给药后可清晰采集到高对比度的肿瘤T₁ MRI图像，精准勾勒肿瘤边界；同步给予近红外光照后，肿瘤局部温度快速升至有效消融区间，实现了显著的肿瘤生长抑制，完成了“靶向MRI诊断-原位光热治疗”的一体化功能。

四、总结

本文构建了一种简易、快速的一步法，用于制备芦丁包覆的超小氧化锰纳米诊疗剂Ru/MnO₂-5。该材料兼具超高T₁弛豫效率、GLUTs主动肿瘤靶向能力与近红外光热治疗功能，超小晶体尺寸保障了肾脏可清除特性，有效解决了传统氧化锰造影剂成像效果弱、无靶向性、合成复杂、体内滞留等短板。基于天然黄酮芦丁的修饰策略操作简便、生物相容性好，为开发低成本、多功能的锰基肿瘤诊疗纳米平台提供了可行方案，在肝癌等实体瘤的精准可视化诊断与微创光热治疗领域具备潜在的临床转化价值。

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