关键词：单宁酸 TA、天然植物多酚、原位自组装 Cell-TA 复合物、多酚-蛋白结合
Investigation of the impact of local tumor phenolic-chemistry for dual starvation and vaccination therapy
Chem. Eng. J. Article: 169504，Volume: Volume 524
DOI：10.1016/j.cej.2025.169504
一、研究背景
肿瘤细胞的高度活化生物合成代谢是其无限增殖的核心驱动力，该过程会与正常机体组织竞争性掠夺营养物质。通过阻断肿瘤代谢通路、限制能量供给的“饥饿疗法”是极具开发潜力的抗肿瘤策略，但单一干预模式的临床疗效存在显著局限性。当前已开发的抗肿瘤干预体系仍面临多重核心挑战：
1. 多数饥饿治疗纳米制剂体系组成复杂，制备流程繁琐，难以同时实现肿瘤代谢剥夺与机体免疫激活的协同效应；
2. 血管栓塞疗法与肿瘤疫苗的抗肿瘤作用难以在肿瘤病灶原位一体化实现，通常需要多种制剂分步给药，操作复杂度较高；
3. 天然多酚单宁酸目前多被应用于材料表面修饰，其在肿瘤微环境中的多重生物学效应尚未得到系统性解析；
4. 体外制备肿瘤全细胞疫苗的流程复杂，难以在肿瘤病灶原位自发构建功能性肿瘤疫苗。
本文系统探究了单宁酸（Tannic Acid, TA）在肿瘤组织内的多重生物学效应：TA可诱导肿瘤细胞内金属离子耗竭并发生蛋白结合，实现对肿瘤细胞的饥饿杀伤；同时可诱导红细胞聚集引发肿瘤血管栓塞，造成肿瘤组织缺血坏死；延长作用时间可在原位构建多酚包覆的肿瘤细胞全细胞疫苗Cell-TA。局部给予TA可同步实现原发肿瘤病灶消退并诱导全身性抗肿瘤免疫应答，集饥饿治疗、血管栓塞、原位肿瘤疫苗三重功能于一体，可为多酚体系的抗肿瘤应用拓展新的研究思路。
二、单宁酸介导三重抗肿瘤效应实现路径
1. 胞内饥饿治疗通路
经肿瘤局部注射单宁酸后，TA可通过巨胞饮途径进入肿瘤细胞；TA依赖其结构中大量酚羟基螯合胞内金属离子，并结合胞内功能蛋白，扰乱细胞金属稳态与蛋白功能，造成细胞内营养与代谢原料耗竭，最终诱导肿瘤细胞发生饥饿性死亡。
2. 血管栓塞缺血治疗通路
单宁酸可促进红细胞与血小板聚集，诱发肿瘤内部血管形成血栓，阻断肿瘤组织供血，造成肿瘤组织缺血性坏死，进一步抑制肿瘤生长。
3. 原位Cell-TA全细胞疫苗自发构建
持续TA刺激可诱导肿瘤细胞凋亡；凋亡肿瘤细胞可与单宁酸发生多酚-蛋白自组装，在肿瘤病灶原位生成单宁酸包覆的全细胞肿瘤疫苗Cell-TA；其中死亡肿瘤细胞作为内源性抗原库，TA作为免疫调节组分，共同激活机体抗肿瘤免疫细胞。
三、三重协同抗肿瘤作用机制
1. 胞内饥饿杀伤机制
单宁酸的酚羟基可通过螯合胞内金属离子引发金属耗竭，同时结合大量胞内蛋白干扰细胞代谢通路，阻断肿瘤细胞的物质与能量供应，通过诱导代谢饥饿触发肿瘤细胞凋亡。
2. 肿瘤血管栓塞机制
单宁酸可增强细胞间相互作用，诱导红细胞发生聚集，从而栓塞肿瘤新生血管，切断肿瘤组织的营养与氧气供给，协同饥饿疗法抑制肿瘤增殖。
3. 原位肿瘤疫苗与全身性免疫激活
凋亡的肿瘤细胞可作为内源性肿瘤抗原，与单宁酸自组装形成Cell-TA；该原位疫苗可有效激活机体免疫细胞，诱发性系统性抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤复发与潜在转移。
4. 三重效应协同优势
通过局部给予单一单宁酸，可依次实现饥饿治疗、血管栓塞、原位肿瘤疫苗生成三重效应，在消退局部原发肿瘤的同时构建长效抗肿瘤免疫记忆，且短期给药无显著急性毒性。
四、研究核心创新点
系统解析了单宁酸在肿瘤微环境中的三重生物学功能，可同步实现胞内饥饿、血管栓塞与原位肿瘤疫苗构建，依托单一药物实现多重联合治疗；
提出了原位自发构建全细胞肿瘤疫苗Cell-TA的全新策略，无需体外复杂制备过程，可在病灶原位原位生成抗原疫苗；
构建了天然多酚一体化联合治疗范式，所用原料单宁酸具备优异的生物相容性，可简化给药方案，规避了多种制剂联用的复杂制备工艺；
拓展了多酚化学在肿瘤治疗领域的应用维度，突破了多酚仅作为材料涂层的传统认知，挖掘了多酚在肿瘤原位实现多重治疗的应用潜力。
五、应用拓展与研究展望
1. 单宁酸结构改性：对多酚分子进行结构修饰，进一步优化其肿瘤滞留能力与免疫激活效果；
2. 递送体系优化：构建多酚基纳米载体，提升药物的肿瘤富集效率，降低其对正常组织的潜在不良影响；
3. 联合策略拓展：与免疫检查点抑制剂联合应用，进一步放大全身性抗肿瘤免疫应答；
4. 剂型开发：开发可注射型多酚原位凝胶，延长药物在病灶局部的滞留时间，提升长效治疗效果。
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