关键词：PPS NPs 线粒体靶向聚多巴胺纳米颗粒，聚多巴胺（PDA），双端巯基羧基PEG（HS-PEG-COOH），线粒体靶向多肽 SS-31，PEG 长循环抗氧化纳米材料

Protective Effect of Mitochondria-Targeted Polydopamine Nanoparticles in Alleviating Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury

ACS Nano 2026, 20, 18, 13451–13469

https://doi.org/10.1021/acsnano.5c13406

一、研究背景

肝脏缺血再灌注损伤（IRI）好发于肝移植与肝脏外科手术中，线粒体过量ROS爆发是其核心致病驱动因素：

1.缺血缺氧后复氧阶段，线粒体电子传递链发生紊乱，大量ROS蓄积，破坏线粒体膜电位、诱发线粒体通透性转换孔开放，启动线粒体依赖型细胞凋亡；

2.氧化应激激活下游炎症级联反应，大量中性粒细胞浸润并释放促炎因子，加剧肝组织坏死，直接造成移植肝失功，引发术后严重并发症；

3.目前尚无获批临床的特效药，游离抗氧化小分子不具备线粒体靶向能力，会全身分布且易被清除，靶向效率低、疗效有限；

4.单一抗氧化分子无法同步调控脂质代谢、谷胱甘肽氧化还原代谢，难以实现肝损伤的全方位修复。

本研究构建PEG修饰的聚多巴胺纳米内核，在其表面接枝线粒体靶向肽SS-31，得到PPS NPs纳米平台。PDA自身具备优异的自由基清除能力，SS-31赋予纳米粒精准的线粒体富集能力；静脉给药后该纳米平台富集于肝脏，通过靶向线粒体清除ROS、维持线粒体膜完整性，同步调控花生四烯酸、谷胱甘肽代谢通路，抑制炎症浸润与线粒体凋亡，从多层面缓解肝脏缺血再灌注损伤。

二、PPS NPs线粒体靶向纳米颗粒分步制备工艺

1.聚多巴胺纳米颗粒PDA NPs合成

通过多巴胺原位氧化聚合，制备单分散聚多巴胺球形纳米颗粒，该颗粒自带多酚结构，拥有天然抗氧化、ROS清除活性。

2.PEG亲水修饰PP NPs制备

巯基羧基双端PEG（HS-PEG-COOH）通过巯基-醌基相互作用接枝于PDA表面，得到PEG化纳米粒PP NPs，可提升胶体稳定性、延长体内循环半衰期、降低网状内皮系统的非特异性吞噬。

3.偶联线粒体靶向肽SS-31得到PPS NPs

利用PEG末端羧基与SS-31肽的氨基发生酰胺化偶联，在表面修饰线粒体靶向多肽SS-31，最终获得兼具长循环、线粒体靶向、抗氧化三重功能的PPS纳米颗粒。

三、PPS NPs缓解肝IRI的多通路保护机制

1. SS-31介导线粒体精准靶向，修复线粒体功能

SS-31多肽靶向富集于肝细胞线粒体，可稳定线粒体膜电位，抑制线粒体裂变、维持线粒体结构完整，阻断线粒体损伤启动的凋亡程序。

2. PDA多酚骨架高效清除线粒体ROS，抑制氧化应激

聚多巴胺的丰富酚羟基可清除线粒体内超氧阴离子、羟基自由基等活性氧，降低细胞氧化应激水平，减少脂质过氧化产物堆积。

3. 重塑肝脏氧化还原代谢稳态

代谢组结果证实，PPS NPs可上调谷胱甘肽合成通路，提升细胞内源抗氧化储备；同时抑制促损伤的花生四烯酸炎症代谢通路，恢复肝细胞代谢平衡。

4. 抑制炎症级联、减少中性粒细胞浸润

PPS NPs干预可显著下调IL-6、TNF-α等促炎因子，抑制中性粒细胞向肝损伤部位募集，缓解局部炎症浸润，阻断氧化应激-炎症放大的恶性循环。

5. 阻断线粒体依赖型肝细胞凋亡

通过保护线粒体完整性、降低ROS水平、抑制炎症三重协同作用，下调线粒体凋亡通路蛋白表达，减少肝细胞坏死与凋亡，实现肝组织保护。

四、研究核心创新点

1.PEG-PDA-SS31多功能一体化纳米平台：

整合长循环PEG、天然抗氧化聚多巴胺、线粒体靶向肽SS-31，同步实现循环稳定、ROS清除、细胞器精准靶向三重功能；

2.线粒体靶向抗氧化干预肝IRI的全新策略：

直接靶向损伤源头线粒体，不同于游离药物的广谱作用模式，可提升病灶局部药物浓度，降低全身副作用；

3.多组学联合解析代谢-氧化-炎症协同调控网络：

通过转录组+代谢组完整阐明谷胱甘肽、花生四烯酸代谢在肝保护中的关键作用；

4.天然多酚纳米材料具备临床转化潜力：

聚多巴胺生物相容性优异，制备工艺简单，为外科手术、肝移植围手术期肝保护提供了可转化的纳米药物。

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